高分文獻解讀｜腫瘤來源延胡索酸抑制 CD8+T 細胞在腫瘤微環境中的抗腫瘤能力

腫瘤微環境中代謝重編程對抗腫瘤免疫有重要的調控作用，其潛在的機制目前尚不清楚，也鮮有報道以腫瘤代謝為靶點的治療方法。2023年5月，清華大學生命科學學院江鵬副教授、武漢科技大學祝海川副教授、以及北京大學張新祥教授團隊在《Cell Metabolism》 （2022 IF=29）上發表題為“Cancer-cell-derived fumarate suppresses the anti-tumor capacity of CD8+ T cells in the tumor microenvironment"的研究論文，發現腫瘤細胞衍生的延胡索酸能夠抑制腫瘤微環境中CD8+T細胞的抗腫瘤能力，同時揭示提高微環境中延胡索酸的水解能夠有效增強CART細胞的抗腫瘤治療效果。該項研究為腫瘤免疫治療提供了新的分子機制和藥物篩選靶標。

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引用產品

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研究詳情

癌癥的特點是連續的基因變化，不受控制生長和擴散到身體的其他部位。腫瘤中基因組的不穩定性會產生新抗原，這些新抗原可以被捕獲、加工并呈遞給CD8+T細胞，從而使T細胞被激活、識別并靶向癌細胞。臨床研究表明，腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TILs）的存在與患者的預后和生存率息息相關，除卻新抗原呈遞缺失或對T細胞產生的細胞因子不敏感等內在因素外，腫瘤還可以通過免疫編輯腫瘤微環境(tumor microenvironment, TME)來抑制T細胞浸潤和活化，從而獲得逃避免疫識別的能力。因此，深入了解腫瘤微環境中的免疫編輯可能為抗腫瘤免疫提供見解。目前已開發的用于治療癌癥的免疫療法，受到微環境抑制的影響往往免疫功能低下，所涉及的分子機制在很大程度上仍然未知。

延胡索酸水合酶（fumarate hydratase，FH），是三羧酸循環中的一種代謝酶，它能催化延胡索酸生成蘋果酸。延胡索酸水合酶的缺失，會引起延胡索酸的異常積累，從而導致線粒體功能和細胞代謝的改變。臨床研究中，人們已經發現延胡索酸水合酶的缺乏會導致遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌。此外，在乳腺癌、膀胱癌和睪丸癌患者體內，均有發現延胡索酸水合酶的突變。而且，在多種癌癥的發生發展中，延胡索酸水合酶的缺失都起著關鍵作用。

研究團隊通過一系列小鼠腫瘤實驗與臨床病人大數據分析，揭示了腫瘤通過特異性缺失或降低表達FH，將抑制腫瘤微環境中CD8+T細胞的活化功能和效應功能，從而促進腫瘤生長。進一步研究表明，腫瘤細胞中FH的缺失會使其代謝底物延胡索酸在微環境中積累，并琥珀酸化TCR信號通路中關鍵激酶ZAP70的C96和C102位點，抑制ZAP70和TCR信號通路的活性，從而阻斷CD8+T細胞的激活和抗腫瘤免疫功能。臨床前實驗研究表明，增加FH的表達，能夠減少延胡索酸水平，進而顯著增強抗CD19 CAR-T細胞的抗腫瘤功效。

研究團隊發現了腫瘤通過調控微環境而幫助其逃逸免疫殺傷的新機制，證明了FH及其代謝底物延胡索酸在調控TCR信號激活中的關鍵作用，提示通過增加腫瘤微環境中延胡索酸的水解能夠提高CAR-T等腫瘤免疫治療方法的效果。此外，該項研究揭示了腫瘤微環境中延胡索酸的積累可能是CD8+T細胞抗腫瘤功能的代謝障礙，為腫瘤免疫治療提供了新的分子機制和藥物篩選靶標。

文獻引用

Cheng J, Yan J, Liu Y, et al. Cancer-cell-derived fumarate suppresses the anti-tumor capacity of CD8+ T cells in the tumor microenvironment. Cell Metab. 2023;35(6):961-978.

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